公元前44年，康居王因为乌孙(西域国名，都赤谷，在今吉尔吉斯共和国伊塞克湖东南)所困，欲联合郅支单于的北匈奴击乌孙。郅支单于遂引北匈奴到康居东部筑城而居，路上死亡甚众。此后，郅支单于数击乌孙，又勒索大宛(西域城国，都贵山城，今乌兹别克共和国卡散赛)等国，令其每岁纳贡。四方蛮族都来投靠。又斩杀汉朝使节谷吉
从而踏上西迁康居之路。不料西迁途中遭遇寒流，随行部属大半冻死，仅余三千人到达康居，这是他永远失去漠北王庭的根源。
致支单于击败乌孙小昆弥乌就屠，一年之内吞并呼揭、坚昆、丁零三国，显示了其非凡的军事才能。
正巧此时乌孙与西部的康居国(位于现哈萨克斯坦与乌兹别克斯坦境内，巴尔喀什湖以西，咸海以东)之间爆发战争，乌孙国实力颇强，所以连战连捷，康居国王好几次被乌孙军队所困。康居国王便与大臣们商量对策，也不知是谁献了一个馊主意，跟康居国王说：“匈奴是个大国，乌孙人最怕匈奴了，现在郅支单于处境颇为窘困，不如我们把他们迎接到康居国的东部，与匈奴联合击灭乌孙，把乌孙地盘交给郅支单于统治，这样我们康居国既没有了乌孙这个强敌，又可与匈奴人和平相处。”
　　康居国王居然以为这种馊主意是妙计，便派人前往昆坚晋见郅支单于。
　　郅支单于正想要向西迁移，避开中国的报复，没想到喜从天降，康居国居然自动找上门来，他心中大喜过望，便率领一部分人马向康居国进发。但是郅支单于的运气也不好，行军途中，军队为暴风雪所困，伤亡情况极为惨重，抵达康居国时，仅剩下3000多人。郅支单于西征时总计有3万人，后来战乌孙，灭坚昆、乌揭、丁零，人员肯定会有伤亡，至于前往康居时，郅支还有多少人马，史料记载并不清楚。
郅支单于的到来，受到了康居国王的热烈欢迎。
　　康居国王将女儿嫁给了郅支单于，郅支单于也把女儿嫁给了康居国王，结为姻亲(互相当对方的岳父)，虽然匈奴的势力现在已经是日薄西山了，但是在康居国看来，匈奴的威名仍然足以震慑西域各国。
　　郅支单于能够在匈奴内战中脱颖而出，说明这个人有些本事，特别是具有军事才华，在内战中击灭闰振单于、伊利目单于，击败呼韩邪单于，在西征过程中又战无不胜。匈奴与康居联军开始向东进攻乌孙，在郅支单于的指挥下，联军屡战屡胜，一直打到乌孙的首都赤谷城，沿途杀掠百姓，将牲畜洗劫一空。
　　乌孙被击败了，但康居国王并不感到快乐，很快，他就要咽下自己引狼入室的苦果。
　　郅支单于凭借他非凡的军事本领，以3000匈奴骑兵为爪牙，在康居国俨然以太上皇自居，根本不把康居国王放在眼里。
　　郅支单于这个人脾气大，一发怒便想杀人，有一次不知为何事怒气冲天，竟然把嫁给他的康居国公主也杀死了。
郅支单于意犹未尽，又每日征500名康居国百姓，强迫他们修筑单于城，康居国简直成了匈奴人的殖民地。这座单于城，耗时两年才完工。之后，郅支单于又派出使节到附近的国家，要求这些小国进贡，这些小国迫于郅支单于的淫威，不敢不从。
　　正当郅支单于在康居国为非作歹时，他的对手——呼韩邪单于在中国政府的大力援助下，逐渐恢复了元气。永光元年(公元前43年)，呼韩邪单于率领部属从漠南返回漠北王庭，日益强大的呼韩邪单于已经不畏惧郅支单于的反扑了。