生物通报道 在最新一期的《自然》（Nature）杂志上，来自贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和明尼苏达大学的研究人员称，对于某些神经退行性疾病，尤其是脊髓小脑共济失调1型（spinocerebellar ataxia 1, SCA1）这一破坏性的遗传疾病，治疗方案也许并不一定是极端的“全有或全无”（ all-or-nothing）策略。也许只需要将蛋白减少一点点就能解决问题。
“你只要将ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以减轻许多的疾病症状，”贝勒医学院分子与人类遗传学和儿科学教授、神经学研究所主任、霍华德休斯医学研究所研究员Huda Zoghbi博士说。
明尼苏达大学转化神经科学研究所所长Harry Orr博士说：“也许，降低这一蛋白的水平，你就能减轻疾病病情。”在这篇Nature论文中，Zoghbi实验室的Juan Botas博士、贝勒医学院分子与人类遗传学助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr确定了细胞内一条分子信号通路RAS/MAPK/MSK1，以及轻微调节就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是导致脊髓小脑共济失调1型患者发病的原因。
当ataxin-1基因发生突变时，外显子内一段CAG重复序列扩增数倍，突变基因编码的异常蛋白无法正确折叠，在细胞内累积，最终导致细胞死亡，引发了脊髓小脑性共济失调1型。与许多的神经退行性疾病一样，这一过程需要十年的时间。通常个体要到30岁或以上时，才会显现症状。患者表现步态异常，丧失说话能力，以及其他功能障碍，最终死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作发现了这一与疾病相关的基因。在过去的20年里他们一直致力于该疾病的研究工作。
完全除去这一蛋白，这一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠会产生学习和记忆问题，表明ataxin-1在这些活动中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈这一疾病，但却能够显著延迟发病。
于是，Zoghbi研究小组着手筛查能够操控以减少ataxin-1水平的基因或基因信号通路。
“Harry和我曾经研究过这一疾病，并且我们拥有动物模型。贝勒医学院的分子和人类遗传学教授Botas拥有一种果蝇模型，利用Westbrook博士一种极好的技术，我们可以监控ataxin-1的水平。”
Botas实验室博士后研究员Ismail Al-Ramahi说，他们开始筛查了可以影响细胞内ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事们在果蝇中进行了筛查。Zoghbi实验室博士后研究员Jeehye Park和同事们则筛查了人类细胞系， 研究人员将人类细胞中的筛查焦点放在了激酶上，因为它们容易受到药物的影响。利用一种称作RNA沉默的特殊技术，他们靶向了每个已知的人类激酶。同时，Botas和Al-Ramahi在脊髓小脑共济失调1型果蝇中筛查了激酶基因。当将两个实验室的结果进行对比之时，他们发现共有10个基因在受到抑制时，降低了ataxin-1水平以及相关毒性作用。这些基因是细胞内RAS/MAPK/MSKI信号级联反应的组成部分。
随后研究人员将侧重点放到了这一信号通路中一个称作为MSK1的蛋白质上，他们发现当脊髓小脑共济失调1型小鼠中的MSK1水平减少时，ataxin-1水平下降，动物症状得到改善。这一最后的实验证实了降低这一蛋白的水平可以延缓这一疾病。
Zoghbi说：“我们还想寻找更多的信号通路。”如果他们找到更多的信号通路，他们或许就能够减少毒性。“如果你感觉疼痛，就总是服用醋氨酚，你会有中毒的风险。同样的，如果你一直服用一种非甾体抗炎药，在你体内将会产生其他的毒性作用。如果你交替使用两种药物，毒性就会少一些。如果我们只在很大程度上抑制一条信号通路，我们会冒上一些中毒的风险。如果我们能找到2或3条信号通路，对每一个都只进行轻微控制，身体的其他部位就不会受到伤害。每个控制一点点，应该可以帮助我们将ataxin-1降低相当的量。”
“我认为论文的新颖之处在于，结合Huda实验室的细胞筛查和我们实验室的果蝇筛查，让我们提早找到了一无所知的基因的靶标，”Botas说。
这些研究发现不仅对于脊髓小脑性共济失调1型具有重要意义，它在其他疾病中的潜在应用更加诱人。
Zoghbi 说：“这是一个初步的研究。现在我们知道了它能对ataxin-1起作用，我们可以重访在诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病和其他神经系统疾病等散发性和遗传性疾病中，许多因水平异常驱动神经退行性变的蛋白。”
Park说：“有一些疾病的形成需要很长的时间。大多数的阿尔茨海默氏症在85岁后发病。如果我们能将它延迟到95岁，那也将是非常有帮助的。”
“这正让我们异常地接近目标，不仅对于脊髓小脑共济失调1型，我认为它将成为一个路标，指引着大量其他的神经退行性疾病研究工作。它为我们制定了一个美妙的研究策略来达到这一目标，”Orr说。
“你只要将ataxin-1蛋白水平降低20%，就可以减轻许多的疾病症状，”贝勒医学院分子与人类遗传学和儿科学教授、神经学研究所主任、霍华德休斯医学研究所研究员Huda Zoghbi博士说。
明尼苏达大学转化神经科学研究所所长Harry Orr博士说：“也许，降低这一蛋白的水平，你就能减轻疾病病情。”在这篇Nature论文中，Zoghbi实验室的Juan Botas博士、贝勒医学院分子与人类遗传学助理教授Thomas Westbrook博士，以及Orr确定了细胞内一条分子信号通路RAS/MAPK/MSK1，以及轻微调节就可以降低缺陷性ataxin-1水平的元件。ataxin-1蛋白是导致脊髓小脑共济失调1型患者发病的原因。
当ataxin-1基因发生突变时，外显子内一段CAG重复序列扩增数倍，突变基因编码的异常蛋白无法正确折叠，在细胞内累积，最终导致细胞死亡，引发了脊髓小脑性共济失调1型。与许多的神经退行性疾病一样，这一过程需要十年的时间。通常个体要到30岁或以上时，才会显现症状。患者表现步态异常，丧失说话能力，以及其他功能障碍，最终死亡。1993年，Zoghbi和Orr合作发现了这一与疾病相关的基因。在过去的20年里他们一直致力于该疾病的研究工作。
完全除去这一蛋白，这一策略行不通。缺失ataxin-1基因的小鼠会产生学习和记忆问题，表明ataxin-1在这些活动中起作用。降低ataxin-1水平并不能治愈这一疾病，但却能够显著延迟发病。
于是，Zoghbi研究小组着手筛查能够操控以减少ataxin-1水平的基因或基因信号通路。
“Harry和我曾经研究过这一疾病，并且我们拥有动物模型。贝勒医学院的分子和人类遗传学教授Botas拥有一种果蝇模型，利用Westbrook博士一种极好的技术，我们可以监控ataxin-1的水平。”
Botas实验室博士后研究员Ismail Al-Ramahi说，他们开始筛查了可以影响细胞内ataxin-1水平的基因。Al-Ramahi和同事们在果蝇中进行了筛查。Zoghbi实验室博士后研究员Jeehye Park和同事们则筛查了人类细胞系， 研究人员将人类细胞中的筛查焦点放在了激酶上，因为它们容易受到药物的影响。利用一种称作RNA沉默的特殊技术，他们靶向了每个已知的人类激酶。同时，Botas和Al-Ramahi在脊髓小脑共济失调1型果蝇中筛查了激酶基因。当将两个实验室的结果进行对比之时，他们发现共有10个基因在受到抑制时，降低了ataxin-1水平以及相关毒性作用。这些基因是细胞内RAS/MAPK/MSKI信号级联反应的组成部分。
随后研究人员将侧重点放到了这一信号通路中一个称作为MSK1的蛋白质上，他们发现当脊髓小脑共济失调1型小鼠中的MSK1水平减少时，ataxin-1水平下降，动物症状得到改善。这一最后的实验证实了降低这一蛋白的水平可以延缓这一疾病。
Zoghbi说：“我们还想寻找更多的信号通路。”如果他们找到更多的信号通路，他们或许就能够减少毒性。“如果你感觉疼痛，就总是服用醋氨酚，你会有中毒的风险。同样的，如果你一直服用一种非甾体抗炎药，在你体内将会产生其他的毒性作用。如果你交替使用两种药物，毒性就会少一些。如果我们只在很大程度上抑制一条信号通路，我们会冒上一些中毒的风险。如果我们能找到2或3条信号通路，对每一个都只进行轻微控制，身体的其他部位就不会受到伤害。每个控制一点点，应该可以帮助我们将ataxin-1降低相当的量。”
“我认为论文的新颖之处在于，结合Huda实验室的细胞筛查和我们实验室的果蝇筛查，让我们提早找到了一无所知的基因的靶标，”Botas说。
这些研究发现不仅对于脊髓小脑性共济失调1型具有重要意义，它在其他疾病中的潜在应用更加诱人。
Zoghbi 说：“这是一个初步的研究。现在我们知道了它能对ataxin-1起作用，我们可以重访在诸如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、亨廷顿氏病和其他神经系统疾病等散发性和遗传性疾病中，许多因水平异常驱动神经退行性变的蛋白。”
Park说：“有一些疾病的形成需要很长的时间。大多数的阿尔茨海默氏症在85岁后发病。如果我们能将它延迟到95岁，那也将是非常有帮助的。”
“这正让我们异常地接近目标，不仅对于脊髓小脑共济失调1型，我认为它将成为一个路标，指引着大量其他的神经退行性疾病研究工作。它为我们制定了一个美妙的研究策略来达到这一目标，”Orr说。
